实验猴，新冠疫苗战中最关键的资源-z6尊龙旗舰厅

　　新冠肺炎疫情已经在全球肆虐了一年多，众多国家都将希望寄托在了疫苗接种上。

　　5月3日，美国印度裔传染病专家拉古德拉·卡皮拉在印度因感染新冠病毒去世引发国际世界广泛关注。因为卡皮拉在前往印度前，曾经接种了两针美国生产的辉瑞疫苗，但是赴印之后仍然在当地感染了新冠病毒，最终死于多器官衰竭。

　　紧接着，印度首次发现的变异新冠病毒被世界卫生组织列为关注变异，表明这个病毒的变异令人担忧。由此再度引发人们对疫苗免疫效力的忧虑。好消息是，中国生产的疫苗已经被多国证实“在现实世界中非常有效”。

　　巴西小镇塞拉纳在疫情之初是巴西疫情感染最严重的地区之一，不过从今年的2月19日开始，短短两个月内，城内几乎所有符合接种条件的成年人，都接种了中国的科兴疫苗。5月7日，美国《华尔街日报》详细描述了小城的现状——与3月份的疫情峰值相比，塞拉纳的感染率下降了75%，而在接种两剂疫苗的人群中，没有出现新冠病毒导致的死亡病例。如今，在塞拉纳，孩子们尖叫着、大笑着穿过主广场，成群的朋友们会停下来聊天，在下午晒晒太阳，《华尔街日报》报道称，在塞拉纳进行的这场实验，为世界各地仍在与疫情做斗争的国家带来了希望。

　　新冠疫苗除了让巴西小镇重获新生，也在印度尼西亚的接种者中表现出良好的效果。

　　5月11日，印尼卫生部长萨迪金在接受采访时表示，该国对雅加达25374名接种第二剂科兴疫苗的医务工作者进行了为期28天的情况追踪，结果显示，完成接种七天后，科兴疫苗能保护100%的接种者免于（因新冠肺炎）死亡，96%的接种者免于（因新冠肺炎）住院治疗。

　　萨迪金还补充说，94%的医疗工作者在接种科兴疫苗后免于感染，这个结果非常了不起，科兴疫苗的现实应用效果比它在多次临床试验中的结果都要好。他说：“我们看到医疗工作者的住院和死亡人数非常、非常急剧地下降。”

　　要想平息新冠疫情带来的负面影响，需要绝大多数人口接种疫苗，这个事实大多数人已经非常明了。但是很多人可能不知道，在新冠疫苗的研发上，有一个极为抢手的资源——猕猴。

　　猕猴是杂食性动物，以素食为主，它的大脑结构、生理功能以及基因与人类相似，具有高级的认知行为。科研人员在经过长期实验对比后，发现恒河猴和食蟹猴在临床中，是新药研发最理想的实验动物。但是，目前摆在全世界科学家面前的问题之一是实验猴繁殖周期很长，研究生读书的几年甚至不够实验猴传代，没法开展相关实验。

　　好消息是，来自上海的科学家们研究出了一种高效且稳定的非人灵长类动物繁殖加速技术，可以将食蟹猴的自然繁育时间从5年缩短到2年不到。

　　5月4日，《国家科学评论》（national science review）期刊在线发表了题为《基于外源激素诱导性早熟的遗传修饰猴加速传代》的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、中科院灵长类神经生物学重点实验室孙强、熊志奇和刘真团队合作完成。

站在鄙视链顶端的王者

　　在不同的科学实验中，科学家们会使用不同的实验动物，如猕猴、小鼠、兔、猪、果蝇、线虫、斑马鱼等。猕猴由于与人类的大脑结构和免疫系统等更为相近，因此在高级脑认知的相关研究中，猕猴扮演着至关重要的角色。因为猕猴与人类dna相似度极高，所以它可以感染人类所特有的传染病，比如我们经常说的小儿麻痹症、艾滋病、痢疾杆菌、结核等等，人工实验可以通过猕猴感染的传染性疾病，研究出相关的疫苗。

　　除此之外，在药理学和毒理学研究、生殖生理研究、口腔医学研究、老年病研究、器官移植和眼科研究、内分泌病和畸胎学研究、肿瘤学研究等方面，都离不开猕猴的身影。与脑疾病相关的新药研发，只有在非人灵长类等大动物的身上实验证明有作用，再开展人的临床实验才会有效降低失败率。

　　可以毫不夸张地说，猕猴帮助人类对疾病的发病机制研究，以及药物的开发和疫苗评价具有不可估量的作用。正因为此，以猴子为代表的非人灵长类实验动物是许多从事生命科学研究的科学家们梦寐以求的实验对象，它们是处在实验鄙视链顶端的王者。

　　通常意义上讲，可以用作实验的猴子主要有两类：第一类是在野外生存可以进行各种动物行为、区域分布等方面实验观察的各种野生猴类，譬如重点研究对象金丝猴、白头叶猴、黑头叶猴等。第二类是专门用于疫苗、药物研发实验、生理实验等项目的猴子，现在专用的实验猴一般都是猕猴。

　　猕猴是典型的猕猴属动物，躯体粗壮，尾巴短，头部呈棕色，背部棕灰或棕黄色，下部橙黄或橙红色，腹面淡灰黄色，成年个体平均体长大约为 50-60 厘米。广泛分布于中国南部的广大地区、印度北部以及阿富汗、巴基斯坦、尼泊尔、缅甸、越南、泰国等一些亚洲国家，主要栖息在石山峭壁、溪旁沟谷和江河岸边的密林中或疏林岩山上，喜欢群居，常常成十余只乃至数百只的大群一起活动。

　　在所有的猴类中，因为猕猴相对数量众多，适应性强，容易驯养繁殖，生理上也与人类较接近，因此是生物学、心理学、医学等多种学科研究工作中比较理想的试验动物。目前实验中常用的猴子主要为恒河猴和食蟹猴。其中，恒河猴主要分布在我国和印度，食蟹猴主要分布在越南、柬埔寨、老挝、缅甸、泰国、孟加拉国、马来西亚、菲律宾、印度尼西亚等亚洲东南部的一些国家和地区。

　　由于食蟹猴繁殖较快，而且其 4千克—5千克的体重，相比平均7千克重的恒河猴体型较小，导致用药量也相应偏小，所以从上世纪 70 年代起，实验用猴应用已经全面转向了食蟹猴。

　　美国从上世纪就开始使用猴子做实验，是世界上用猴最多的国家。据美国农业部统计，美国猴子用量在2017年创历史新高，全年用猴7.4万余只，包括药物安评等商业用量和基础实验用量。美国一度主要依靠印度供应恒河猴，但从1978年开始，由于宗教、动物保护等多种原因，印度停止向美国出口。东南亚的食蟹猴成为美国进口的替代方案，中国猴产业利用当时的人口红利和改革开放的机遇，很快取代东南亚填补上了这一市场缺口，成为全球非人灵长类实验动物第一大供给国。中国养殖的实验猴以食蟹猴为主，约占产业总量的 80%—85%，由于食蟹猴不是中国本土物种，种猴都需要从东南亚引进。

神奇的加速传代技术

　　以猴子为代表的灵长类动物的生殖发育进程与啮齿类动物有很大的差别。小鼠在出生后不久即开始启动精子发生，出生20天后即可形成精子。灵长类动物进入青春期后才开始启动精子发育，雄性食蟹猴和恒河猴往往要到3岁后才开始进入青春期，首次产生精子的时间一般在4岁左右。由此可见，常用的非人灵长类实验动物食蟹猴和恒河猴都具有很长的青春前期。

　　一般而言，猴子从出生到性成熟需要五年，从怀孕到分娩还需约5个半月，通常情况下每胎1仔。幼猴生长缓慢，整个哺乳期就像个小挂件一样趴在母猴身上。实验猴作为一种宝贵的动物资源，不像工业产品那样下了订单就能马上生产，第一批子二代“商品猴”最快也要8年才能出栏，此后才能进入相对稳定的供应周期。

　　过往的研究表明，下丘脑-垂体-性腺轴在哺乳动物生殖发育中发挥着关键的调控作用，进入青春期后，下丘脑分泌促性腺激素释放激素gnrh作用到垂体，促使垂体分泌和释放促性腺激素。促性腺激素（fsh和lh）经内分泌作用于雄性个体的精巢，促使精巢内体细胞分泌睾酮等性腺激素，启动生殖干细胞增殖分化进而发育成精子。

　　针对非人灵长类传代周期长这一限制因素，中科院脑智卓越中心孙强团队曾在2016年开发了基于精巢异种移植的食蟹猴繁殖加速技术，通过将1岁雄性食蟹猴的单侧精巢移植到去势裸鼠皮下，得到了可产生子代个体的精子，进而建立了可在30个月内得到食蟹猴子代个体的加速繁殖技术。然而，精巢异种移植技术得到的精子数量少，无自主受精能力，需经单精子注射才能完成受精，且受精率和胚胎发育率低，因此，急需开发一种更为高效且稳定的非人灵长类动物繁殖加速技术。

　　此番，科研人员通过给予处于少年期的食蟹猴（0.5岁，1岁，2岁）外源fsh和睾酮后，发现实验猴在外源fsh和睾酮处理4 - 11个月后得到具有正常活力的精子。通过这种方法处理，获得精子食蟹猴的最小年龄为15个月。所得精子可以高效地用于胚胎构建，并得到子代个体（最短22个月内），移植胚胎出生率与自然繁育接近。

　　这项技术不仅极大地减少了食蟹猴的繁殖传代时间，将自然繁育通常需要的5年缩短至2年不到，而且还解决了精巢异种移植繁殖加速技术受精率和胚胎发育率低的问题。

　　在此基础之上，科研人员再接再厉，利用这项技术对mecp2转基因猴和prrt2基因敲除猴进行加速繁育，并成功获得mecp2转基因猴的f1代和f2代及prrt2 基因敲除猴的f1代。

　　这意味着通过外源激素作用于食蟹猴下丘脑-垂体-性腺轴，可以稳定且高效地实现食蟹猴的加速繁殖，并且还能得到野生型、转基因和基因编辑猴子代，这对于将来的脑科学研究、发育生物学甚至是药物研发都具有重要的意义。

一猴难求还要持续多久

　　突如其来的新冠肺炎疫情让全球深陷泥潭，世界各国开始纷纷斥巨资投入临床研发疫苗实验中。其中以美国为例，强生、辉瑞等多个研发疫苗的药厂都面临缺少猴子做疫苗动物实验的严峻问题。事实上不只美国出现实验短缺问题，其他国家也是如此，就连产猴大国中国也不例外。

　　相关数据显示，目前全国两种主要实验猴存栏24万余只，除幼猴、种猴外，实际商品猴存栏约10万只，如果再去除被海外预订、包销的，年龄太小的或“更年期”猴，国内存量仅有约3万只。

　　现在我国自身一年实验猴的实验需求量就将近 3 万只，其中新药临床前试验每年就要消耗 2.5 万只食蟹猴。2018 年底，国家特批了部分猴场的进口申请，但是已经接不上供应的缺口了。数据显示，2019 年中国实验猴的年产量已经不到 3.5 万只，但出口加内销的总需求量却将近5万只，需求已经出现了巨大的缺口。

　　可以毫不夸张地说，眼下实验猴是比芯片还珍贵的资源。实验猴的售价已经从之前1.5万一只的水平暴涨至6万多元一只，还处于有价无市的境地。现在，中国科学家们研究出加速猴子生育繁殖的技术，如果这一技术能够尽快得到应用，那么将能从源头上来解决猴荒问题。（记者 陈 冰）